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Martha León Olea      
               
               
La habilidad para responder a los estímulos nocivos
es una característica básica que tienen todos los animales y que radica en la capacidad para detectar y reaccionar a los estímulos que comprometen su integridad; todo ello se comprende dentro del término de nocicepción. Para que funcione esta capacidad, los organismos emplean receptores específicos, que son estructuras para percibir los estímulos tanto de naturaleza aversiva, llamados nociceptores como los efectores, que son estructuras que responden a la entrada del estímulo aversivo. La respuesta de los efectores depende del tipo de estímulo y, posteriormente, de la decisión central y periférica.
 
Para los observadores humanos es difícil interpretar el comportamiento animal. Las descripciones de las posturas, movimientos y vocalizaciones que están asociadas con la nocicepción pueden ser contadas objetivamente, pero la interpretación de estas conductas están ligadas a la experiencia humana. Los investigadores que trabajan con animales no humanos consideran que nocicepción y dolor son equivalentes. Sin embargo, la actividad inducida por estímulos nocivos no necesariamente se considera indicativa de dolor. En el humano el estímulo de los nociceptores se percibe como dolor.
 
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor lo describe como:
“Una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con daño actual o potencial del tejido, que incluye una serie de conductas relacionadas al dolor, visibles o audibles que pueden estar modificadas por el aprendizaje.” En contraste con la definición de dolor en los animales no humanos que se define como: “Una experiencia sensorial aversiva, causada por un daño que provoca una reacción motora y vegetativa para evitarlo.” Esta reacción es especie específica.
Desde épocas muy remotas, el hombre en su afán por eliminar o disminuir el dolor ha utilizado diferentes sustancias provenientes de plantas. Entre ellas, una de las más empleadas es la morfina, que es un alcaloide del opio. Ya desde el siglo tercero a. C. se han utilizado el opio y sus alcaloides por sus efectos analgésicos y en los años setenta de este siglo se descubrieron cuáles eran sus receptores específicos en las células nerviosas (Pert y Snyder, 1973). La existencia de tales receptores hizo pensar en la posibilidad de que existieran sustancias parecidas a la morfina, que se sintetizaran endógenamente y que estuvieran involucradas en el control del dolor. En 1975, Hughes y colaboradores aislaron y secuenciaron en el cerebro de cerdo, dos sustancias de naturaleza peptídica, a la que llamaron “encefalinas”. Se trata de péptidos formados por una secuencia de cinco aminoácidos, en donde 4 de ellos son idénticos y uno, en la porción carboxilo terminal, es diferente; de ahí que reciban los nombres de Leucina-encefalina y Metionina-encefalina (LE y ME).
 
Posteriormente se descubrieron otros péptidos con actividades opioides. A todos ellos se les llamó endorfinas. Así, en términos genéricos a las endorfinas y encefalinas se les llamó opioides (endógenos) y a los derivados de la morfina se les llamó opiáceos (exógenos).
 
Hasta la fecha se han descrito más de 40 péptidos con propiedades opioides. Mediante técnicas de ADN recombinante se han identificado los precursores de los péptidos opioides. Actualmente sabemos que los péptidos opioides provienen de tres moléculas precursoras: La proopiomelanocortina o ACTH de la que se deriva la b-endorfina; la proencefalina A y la proencefalina B o prodinorfma (figura 1). Todos los derivados opioides de estos tres precursores contienen la secuencia de alguna de las dos encefalinas (tabla 1).
 
 
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Figura 1. Representación esquemática del proceso proteolítico de las tres prohormonas que contienen péptidos opioides. Están señalados los aminoácidos básicos, ya sean sencillos o en pares. Se ilustran únicamente los péptidos aislados y secuenciados en mamíferos. Esta figura es una modificación de los esquemas previos publicados por Nakanishi y colaboradores, (1979), Undenfriend y Kilpatrick, (1983) y Rossier y colaboradores, (1983).
 
 
La administración de pequeñas cantidades de opioides, o de sus agonistas exógenos, como la morfina, disminuyen la sensibilidad al dolor y tienen efectos antinociceptivos. Los antagonistas como la naloxona y naltrexona suprimen este efecto analgésico. Estos hechos sugieren que los péptidos opioides son importantes moduladores de la nocicepción.
 
 
Tabla 1. FAMILIA DE PÉPTIDOS OPIOIDES
B-Endorfina (ACTH) (porcina) Proencefalina (humana) Prodinorfina (porcina)
B-Endorfina Met-Encefalina Alfa-Neo-Endorfina

Tri-Gli-Gli-Phe-Met-
Thr-Ser-Glu-Lis-Ser-
Gln-Thr-Pro-Leu
Val-Thr-Leu-Phe-Lis-
Asn-Ala-Ile-Val-Lis-
Asn-Ala-His-Lys
Lis-Gli-Gln

Tri-Gli-Gli-Phe-Met

Tri-Gli-Gli-Phe-Leu

Arg-Lis-Tri-Pro-lis

  Leu-Encefalina Beta-Neo-endorfina
  Tri-Gli-Gli-Phe-Leu

Tri-Gly-Gli-Phe-Leu-
Arg-Lis-Tir-Pro

  Met-Encefalina-8 Dinorfina A-(1-8)
  Tri-Gli-Gli-Phe-Met Tri-Gli-Gli-Phe-Leu
  Arg-Gli-Leu Arg-Arg-Ile
  Met-encefalina-Arg-Phe Dinorfina A-(1-17)
  Tri-Gli-Gli-Phe-Met-Arg-Phe

Tri-Gli-Gli-Phe-Leu
Arg-Arg-Ile-Arg-Pro
Lis-Leu-Trp-Asp-
Asn-Gln

  Péptido E Dinorfina B-(1-13)
  Tri-Gli-Gli-Phe-Met- Tir-Gli-Gli-Phe-Leu-
 

Arg-Arg-Val-Gly-Arg-

Arg-Arg-Gln-Phe-Lis-
  Pro-Glu-Trp-Trp-Met- Val-Val-Thr
  Asp-Tir-Gln-Lis-Arg-  
  Tir-Gli-Gli-Phe-Leu  
 
Los péptidos opioides se han encontrado a lo largo de la escala filogenética y se han identificado por medio de técnicas como la inmunofluorescencia e inmunohistoquímica, por lo que se han podido aislar y secuenciar en una amplia variedad de especies de invertebrados y vertebrados. Los resultados de experimentos conductuales, fisiológicos y farmacológicos en diferentes especies animales han mostrado que los efectos de los opioides así como de los opiáceos, son similares a los inducidos en los mamíferos.
 
Los efectos analgésicos, tanto de los opioides como de los opiáceos, han podido ser relacionados con receptores específicos. Así, se han localizado en invertebrados y vertebrados, sitios con una alta afinidad de unión estereoespecífica con propiedades similares a las encontradas en los mamíferos. Se han realizado algunos estudios de enlace cruzado, en los que se comparan los receptores opioides de invertebrados y mamíferos, que sugieren que los receptores opioides han permanecido estables a través de la evolución. Por lo anterior es razonable proponer que sistemas más simples, como los de los invertebrados, presentan estos péptidos y sus receptores, por lo que pueden utilizarse para examinar el papel que juegan tanto en el dolor como en otras funciones biológicas fundamentales como: la regulación de la ingesta de alimentos, regulación de la temperatura corporal, aprendizaje, etcétera.
 
Como decía anteriormente, la habilidad para responder a los estímulos nocivos es una característica básica de los animales de toda la escala filogenética. Los protozoarios por ejemplo, presentan una conducta aversiva caracterizada por la aceleración o inhibición de la locomoción, cambios en la dirección o en la forma del cuerpo, como respuesta a un estímulo nociceptivo. Sin embargo, todo esto no se considera, en sí, como una respuesta nociceptiva, aunque la membrana tenga zonas especializadas que generan un potencial de receptor que provoca cambios en la actividad de los organelos internos, los que, a su vez, inducen cambios en la locomoción, etcétera. En los animales unicelulares, como la Tetrahymena pyriformis por medio de técnicas como el radioinmunoensayo, se detectó la existencia tanto de la molécula precursora POMC como de la b-endorfina. Resulta interesante este hallazgo ya que sugiere que los protozoarios contienen los genes que codifican un precursor común, similar a los genes que codifican el precursor en los vertebrados. No se sabe qué función puedan tener estos péptidos en los protozoarios, aunque se ha visto que estas sustancias interactúan con los receptores de los vertebrados. Esto sugiere la posibilidad de que tales péptidos puedan funcionar como mensajeros entre los organismos.
 
Las poríferas (esponjas), presentan un grado más complejo de organización de respuesta a los estímulos nociceptivos que los protozoarios; existen evidencias de una coordinación epitelial (no nerviosa), esto es, por mecanismos químicos, para obtener una respuesta integrada de estas colonias. Su repertorio de conductas es muy limitado, por lo que no se puede decir que sean conductas nociceptivas. Presentan una clara contracción coordinada del cuerpo, en respuesta a una irritación física, que implica un mecanismo de conducción.
 
En los Cnidarios (Hydrozoa, Scyphozoa, Anthozoa) existe un sistema nervioso simple, con redes nerviosas y un sistema de conducción eléctrica epitelial. Estos animales presentan una conducta antinociceptiva, caracterizada por la contracción del cuerpo, retirada y una respuesta electrofisiológica a los estímulos nocivos químicos o mecánicos. Las colonias tienen una respuesta defensiva integrada que se propaga, en donde el epitelio conductor juega un papel importante dentro de esta reacción protectora.
 
A su vez, en las anémonas (Anthozoa) se puede observar una variedad de conductas aversivas, como por ejemplo la agresividad y el ataque hacia los animales subordinados.
 
Piccoli y colaboradores (1985), en un estudio realizado sobre 11 especies de invertebrados marinos, que incluyen a las esponjas, cnidarios, artrópodos, moluscos y protocordados, determinaron la existencia de unión a receptor opioide y de inmunorreactividad a ME. Sin embargo, faltan aún mayores conocimientos acerca de las funciones en la que participan tales péptidos.
 
Los platelmintos tienen simetría bilateral, con sistemas más integrados para la locomoción y sensoriales, y un sistema nervioso con un área de integración para coordinar las actividades del organismo. Presentan conductas aversivas a través de mecanismos centrales y periféricos. Estas respuestas son susceptibles de habituarse y eso mismo reduce las conductas aversivas. El desarrollo de la modulación central de los estímulos aversivos y la expresión de la respuesta se puede considerar ya como una conducta nociceptiva.
 
Los insectos (Arthropoda), además de presentar las conductas de escape, tienen respuestas hormonales en condiciones ambientales de estrés que, en cierta manera, son similares a las respuestas hormonales, que en situaciones de estrés, presentan los mamíferos.
 
El moscardón, Protophorinia terranovae, cuando se expone a estímulos olfatorios aversivos presenta un incremento gradual en la frecuencia cardiaca (Angioy y colaboradores, 1987). La alteración en la frecuencia cardiaca que manifiestan los mamíferos y los pájaros expuestos a estímulos aversivos, se considera como una respuesta al dolor.
 
Los anélidos cuentan con unas células llamadas células “N”, que se consideran como nociceptores. En la lombriz de tierra Lumbricus terrestris, las respuestas aversivas se pueden modificar con analgésicos narcóticos, como la morfina, de la misma manera que en los mamíferos (Gesser y Larsson, 1986).
 
Por su parte, los moluscos tienen el sistema nervioso más sofisticado de los invertebrados, sobre todo los cefalópodos, como el Octopus vulgaris. Este organismo presenta conductas complejas, capacidad para el aprendizaje y un sistema sensorial muy bien desarrollado. Incluso hay estudios en los que se describen vías o tractos que conducen la información dolorosa (Wells, 1988).
 
Cuando a un caracol acuático Cepaea nemoralis, se le coloca sobre una plancha caliente a 40°C, en pocos segundos se verá que levanta la parte anterior del pie, lo que es sin duda una respuesta aversiva análoga a la que tienen los roedores cuando se les pone sobre una plancha caliente, a temperaturas de 50-55°C, y que consiste en levantar las patas y tratar de escapar. Esta respuesta aversiva puede cambiar en ambos animales al aplicarse pequeñas dosis de opioides u opiáceos. El tiempo que tarda entonces en manifestarse tal conducta se alarga; en contraste, lo que pasa al aplicarse antagonistas de los opioides como la naloxona, ya que entonces ese tiempo se acorta y es dosis dependiente.
 
La presencia de conductas aversivas, y las modificaciones a éstas, provocadas por la aplicación de péptidos opioides, se han descrito en peces, crustáceos, reptiles, anfibios, aves y, especialmente en mamíferos. Son similares a las observadas en invertebrados. Estas respuestas aversivas involucran una variedad de sustratos anatómicos y fisiológicos y un mayor grado de complicación en la integración y la coordinación, lo que da como consecuencia un mayor número de discrepancias en la interpretación de los mecanismos con los que se medían las conductas aversivas. Las respuestas a los estímulos nociceptivos reflejan cambios en otras funciones y conductas que están relacionadas con el medio ambiente, sexo, ciclos circádicos, etcétera.
 
Localización anatómica de los péptidos opioides
 
Una de las técnicas más utilizada para estudiar la existencia y localización anatómica de los péptidos opioides en lo largo de la escala filogenética, es la de inmunofluorescencia indirecta. Esta técnica consiste en incubar el tejido con anticuerpos contra el péptido opioide a estudiar, los anticuerpos se unen específicamente a los opioides existentes en las células y, posteriormente, se incuba nuevamente el tejido con un segundo anticuerpo, conjugado a una molécula fluorescente, que reconoce y se une al primer anticuerpo. Cuando se examina el tejido en el microscopio de fluorescencia, en las células que contienen opioides se observa una marca fluorescente (figura 2). Los anticuerpos contra opioides que se utilizan se desarrollan generalmente contra opioides sintéticos, con la secuencia de los opioides de mamíferos, por lo que el hallazgo de la marca fluorescente en los tejidos de diferentes especies se describe como inmunorreactividad de tipo opioide.
 
figura3106 2
Figura 2. Esquema donde se muestran los pasos de la técnica indirecta de inmunofluorescencia.
 
 
Esta inmunorreactividad en mamíferos está asociada a estructuras que se sabe que forman parte de las vías relacionadas con la transmisión de la información nociceptiva y a zonas donde se integra esta información, como son: la substancia gelatinosa de la médula espinal, la sustancia gris periacueductal, el tálamo, la corteza prefrontal medial, el hipotálamo, etcétera. En diversos trabajos se ha demostrado que las neuronas que contienen péptidos opioides establecen relaciones sinápticas y tienen efectos moduladores sobre las neuronas de estas estructuras.
 
 
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Figura 3. A. Esquema que muestra la vía sensorial del tentáculo del Helix. B. Corte coronal de ganglio cerebroide del caracol Helix aspersa, donde se observan neuronas y fibras inmunorreactivas a leu-encefalina en el procerebro (250 X).
 
 
Nuestro grupo se ha interesado por conocer la existencia y distribución anatómica de los péptidos opioides en diferentes especies animales y su relación con algunas funciones. Hemos descrito la distribución anatómica de encefalinas en el ganglio nervioso periesofágico del caracol, Helix aspersa. En este caso llama la atención la existencia de inmunorreactividad a las encefalinas en las interneuronas de la vía sensorial del tentáculo y en las interneuronas de los ganglios parietales; en esta zona también se integran estímulos sensoriales (figuras 3 y 4). Cuando se administran dosis diarias de morfina, la inmunorreactividad a encefalinas en estas células baja de intensidad o desaparece.
 
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Figura 4. Grupo de neuronas inmunorreactivas a Leuencefalina en un corte coronal de ganglio parietal del caracol Helix aspersa (250 X).
 
 
Esto nos habla de una regulación intrínseca en donde están implicados los receptores opioides. Además la inmunorreactividad en estas células tiene una variación estacional: es poco intensa en primavera, muy intensa en verano y otoño y tiende a desaparecer en invierno, lo que sugiere que las variaciones estacionales de la inmunorreactividad, de origen endógeno, pueden ser precipitadas por factores ambientales (León-Olea y colaboradores, 1991).
 
En el anfibio Ambystoma mexicanum demostramos la existencia de inmunorreactividad a opioides en el cerebro y la glándula hipófisis (León-Olea y colaboradores, 1991).
 
En la médula espinal del gato se encontraron fibras encefalinérgicas que establecen contacto con motoneuronas de las astas ventrales. Con esta evidencia morfológica, además de otras evidencias electrofisiológicas, sugerimos una modulación opioide directa sobre la función de estas motoneuronas (Fernández-Guardiola y colaboradores, 1989) (figura 5).
 
figura3106 5
Figura 5. Corte transversal de médula espinal de gato a nivel lumbosacro. Se observan terminales nerviosas inmunorreactivas a leu-encefalina, en contacto con motoneuronas de las astas ventrales (250 X, inmunoperoxidasa, campo oscuro).
 
 
Con los datos anteriores podemos concluir que las investigaciones indican que los péptidos opioides participan en funciones similares en organismos que representan diferentes y distantes grupos taxonómicos. La importancia del dolor como una señal de alarma en casi todos los organismos vivos (véase Pellicer en este mismo número), se hace evidente por la prevalencia de las proteínas ancestrales, como sistemas antialgésicos, que prácticamente no han sufrido modificaciones a lo largo de la evolución y que son las que dan origen a estos péptidos opioides. Tales observaciones implican que hubo un desarrollo evolutivo temprano y una continuidad filogenética de estos péptidos y sus receptores.
 
Resulta evidente que la expresión de conductas antinociceptivas está determinada por varios factores inherentes a cada especie, como lo son la complejidad anatómica, la multiplicidad morfológica y las capacidades fisiológicas; esto tiene como consecuencia expresiones conductuales acordes a la complejidad de los sistemas. Todo lo anterior obliga a los observadores, estudiosos del dolor, a abstraerse de la sola presencia o ausencia de patrones conductuales prototípicos y muchas de las veces antropocéntricos, para emitir un juicio más razonado de las conductas antialgésicas, sobre todo en las especies menos evolucionadas. En este sentido tenemos que aprender a resolver la filogenia conductual antialgésica, mediada por los ancestrales péptidos opioides.
 
articulos
Referencias Bibliográficas
 
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 __________________________________      
Martha León Olea
Laboratorio de Histología y Microscopía Electrónica,
División de Neurociencias,
Instituto Mexicano de Psiquiatría.
     
_________________________________      
 
cómo citar este artículo
León Olea, Martha. 1993. Los péptidos opioides y la filogenia de la nocicepción. Ciencias, núm. 31, julio-septiembre, pp. 32-38. [En línea].

 

 

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